В центре сюжета — медицинская бригада, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и предотвратить трагический исход. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала вовремя не распознанная мышечная проблема в ноге. Как специалист, Хаус демонстрирует блестящие способности, однако в общении с теми, кого лечит, он часто проявляет раздражительность и цинизм. По возможности он старается избегать прямых контактов с пациентами.
Его собственная непрекращающаяся борьба с физической больью отражается в резком, колком характере. Поведение порой граничит с жестокостью, но его профессиональный гений, нестандартное мышление и почти безошибочная интуиция вызывают признание коллег. Будучи специалистом по инфекциям, он виртуозно ставит сложнейшие диагнозы, воспринимая каждый случай как интеллектуальный вызов. Идеальным сценарием для Хауса была бы возможность лечить людей, не покидая рабочего кабинета.